免疫治療領(lǐng)域的驚喜和突破不斷！

   近期，FDA 批準(zhǔn)了特異性 CAR-NK 細(xì)胞免疫療法 FT536 的研究性新藥臨床申請，治療患有某     些復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤的成年人。

CAR-T療法的大獲成功讓人類看到免疫療法成功治愈癌癥的巨大潛力，也成為人類攻克癌癥歷史上最值得鐫刻的里程碑之一！目前全球已經(jīng)上市了7款CAR-T療法，首批接受CAR-T療法的幸存者中有三位至今持續(xù)緩解時(shí)間超過十年！

但是，CAR T細(xì)胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學(xué)家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風(fēng)暴等。

近兩年“通用型”CAR-NK 細(xì)胞在血液腫瘤中取得了眾多進(jìn)展，被認(rèn)為是新一代快速發(fā)展的有效的抗癌免疫治療，是有望趕超CAR-T療法的新星！近期，這一療法終于在實(shí)體瘤中取得了進(jìn)展！

   FDA 批準(zhǔn)特異性 CAR-NK 療法治療實(shí)體瘤臨床申請

2022年1月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了特異性CAR-NK療法 FT536 的研究性新藥申請，治療患有某些復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤的成年人。

這項(xiàng)研究將評估 FT536 作為單一療法或與單克隆抗體聯(lián)合用于晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的治療。

FT536（Fate Therapeutics）是一種同種異體、多重工程誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。

      這款療法是將NK 細(xì)胞療法經(jīng)過基因改造，讓其表達(dá)靶向主要組織相容性復(fù)合物 I 類相關(guān)蛋白 A (MICA) 和 B (MICB) 的 alpha-3 結(jié)構(gòu)域的 CAR，這兩種蛋白都是在許多實(shí)體瘤中高表達(dá)的應(yīng)激蛋白，可以克服脫落并恢復(fù) NK 和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫。
總體來說，FT536 包含四個功能修飾：針對 MICA 和 MICB 的 α3 結(jié)構(gòu)域的專有 CAR；一種可增強(qiáng) ADCC 的新型高親和力 158V、不可切割 CD16 (hnCD16) Fc 受體；促進(jìn)增強(qiáng)的 NK 細(xì)胞活性的 IL-15 受體融合 (IL-15RF)；以及消除 CD38 表達(dá)，從而增強(qiáng) NK 細(xì)胞代謝適應(yīng)性、持久性和抗腫瘤功能。

   我們期待FT536療法能在實(shí)體腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)中盡快獲得積極的數(shù)據(jù)，早日上市造福患者。




   什么是CAR-NK療法？

       大約 50 年前，研究人員發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在的NK 細(xì)胞可以在大多數(shù)組織中防御腫瘤，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。一旦發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，會迅速“上報(bào)”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細(xì)胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對癌細(xì)胞作出反應(yīng)。因此是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細(xì)胞療法之一。

       CAR-T細(xì)胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個能識別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體CAR（包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化），相當(dāng)于是給NK細(xì)胞裝上了“GPS導(dǎo)航”系統(tǒng)，讓其能在體內(nèi)精準(zhǔn)高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-NK與CAR-T相比有哪些優(yōu)勢？

     “通用型”CAR 修飾 NK 細(xì)胞的進(jìn)展被認(rèn)為是新一代快速發(fā)展的有效的抗癌免疫治療！

      目前的研究表明，經(jīng)過嵌合抗原受體 (CAR) 工程 改造的NK 細(xì)胞--CAR-NK療法能顯著提高NK細(xì)胞療效特異性，可以攻克免疫逃逸這一難題，精準(zhǔn)打擊狡猾的癌細(xì)胞；并且在安全性方面優(yōu)于 CAR-T 細(xì)胞（例如，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD））；此外，“現(xiàn)貨型”的細(xì)胞制備技術(shù)讓CAR-NK療法的更容易被臨床應(yīng)用。

      目前，人們對嵌合抗原受體 (CAR) 工程 NK 細(xì)胞用于腫瘤免疫治療的進(jìn)展迅速產(chǎn)生興趣。國內(nèi)及國際上正在進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，來驗(yàn)證CAR-NK細(xì)胞療法在人類腫瘤中的臨床療效。CAR-NK細(xì)胞療法有望成為新一代腫瘤免疫治療利器！

與CAR-T療法相比，CAR-NK有四個優(yōu)勢：

01起效更快

     與T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

02廣譜抗癌
      NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用， NK細(xì)胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細(xì)胞不僅適合作為基因編輯的工程細(xì)胞療法，也適合單獨(dú)擴(kuò)增回輸。

03副作用更小

      目前T細(xì)胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細(xì)胞。這是因?yàn)楫愺wT細(xì)胞與人類白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合物相互作用可能導(dǎo)致致命細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。 

相比之下，NK細(xì)胞對HLA復(fù)合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細(xì)胞不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應(yīng)用。

04縮短制備時(shí)間
      由于NK細(xì)胞不會引起GVHD（移植物抗宿主病），因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進(jìn)行匹配。這意味著研究人員可以從一個供體中制備多個劑量的“現(xiàn)貨型”或“即用型”CAR NK細(xì)胞來治療多個患者。 從而使治療的時(shí)間大大縮短。并且和個體化定制的CAR-T細(xì)胞相比，“即用型”的CAR-NK療法價(jià)格可能會有所降低。

      經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對抗癌細(xì)胞必備的兩項(xiàng)基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。